在肺癌治疗领域，又一精准靶向药物的市场战争即将打响 。
8月21日，信达生物和尊龙凯时医药配合对外宣布，国家药监局通过优先审评程序批准了双方团结开发的KRAS G12C抑制剂达伯特（氟泽雷塞片，GFH925/IBI351）上市，本品单药疗法适用于至少接受过一种系统性治疗的KRAS G12C突变型晚期非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者 。值得一提的是，氟泽雷塞也是海内首个获批上市的KRAS G12C抑制剂 。
氟泽雷塞最初由尊龙凯时医药开发，2021年9月，信达生物与尊龙凯时医药宣公告竣授权协议，信达生物作为独家相助同伴获得氟泽雷塞在中国（包括中国大陆、香港、澳门及台湾）的开发和商业化权力 。包括首付款和里程碑付款等在内，此次生意总金额高达3.12亿美元 。
自安进的Sotorasib率先获批上市以来，KRAS G12C抑制剂便迎来了研发热潮，现在相关结构的药企正步入收获期 。在海内市场，除了信达生物和尊龙凯时医药的氟泽雷塞外，正大天晴和益方生物的格舒瑞昔、加科思的戈来雷塞亦紧随厥后提交了上市申请，安进的Sotorasib、BMS和再鼎医药的Adagrasib也处于后期临床开发阶段，市场抢夺战一触即发 。
肺癌仍是现在全球发病率和殒命率最高的恶性肿瘤之一，其中NSCLC是最常见的病理类型，约占所有肺癌患者的85% 。KRAS突变是NSCLC中常见的驱动基因突变之一，约有10%-25%的病例携带 。其中，G12C突变型在KRAS突变NSCLC患者当中占比最高，这类患者对古板化疗等现有疗法的效果有限，保存着未被知足的临床需求 。
KRAS G12C抑制剂的泛起，为治疗携带该基因突变的癌症患者开发了精准治疗的偏向 。作为常见的致癌驱动突变，KRAS却曾有“不可成药”靶点之称 。直至安进的Sotorasib作为全球首个KRAS G12C抑制剂获批上市，该魔咒才被一举突破 。在上市首年，Sotorasib为安进孝顺了9000万美元的销售业绩，随后在2022年扩大至2.85亿美元 。
不过，由于Sotorasib在III期验证临床CodeBreaK 200研究中的无希望生涯期（PFS）效果无法被可靠地诠释，安进在2023年10月未能说服美国FDA将该药物从加速批准转为完全批准 。这也给Sotorasib的市场体现带来一定影响，其2023年的销售额为2.80亿美元，同比下降2% 。但在2024年上半年，Sotorasib恢复了10.6%的同比增添，销售额为1.67亿美元 。
2021年2月，基于在II期临床试验CodeBreaK 100研究中显示出的起劲效果，Sotorasib被CDE纳入突破性治疗药物程序 。凭证药物临床试验挂号与信息公示平台，Sotorasib团结铂类双药化疗比照K药团结铂类双药化疗用于PD-L1阴性且KRAS G12C阳性的IV期或晚期IIIB/C期非鳞状NSCLC患者一线治疗的有用性的Ⅲ期、多中心、随机、开放标签研究（CodeBreaK 202）正在举行 。
值得一提的是，安进此前与百济神州告竣战略相助，双方将推进安进20款前沿肿瘤产品管线在中国和全球市场的开发，其中就包括Sotorasib在内 。不过在2023年财报中，百济神州体现，凭证对相助协议整天职担投入的一连评估，以为进一步投资开发Sotorasib对其来说不再具有商业可行性，因此已与安进终止了Sotorasib的相助事项 。
由于这段插曲，安进的Sotorasib落地中国市场仍需一段时日，这给予了国产KRAS G12C抑制剂弯道超车的时机 。
氟泽雷塞此次获批是基于一项在中国开展的临床Ⅱ期单臂注册研究（NCT05005234）效果 。研究旨在评估该药单药在标准治疗失败或不耐受且携带KRAS G12C突变的晚期NSCLC受试者中的清静性、耐受性和疗效 。阻止数据阻止日期，一共有116例NSCLC受试者纳入剖析 。效果显示，氟泽雷塞总体耐受性优异 。自力影像学评审委员会（IRRC）评估简直认的客观缓解率（cORR）达49.1% ；疾病控制率（DCR）达90.5% 。中位缓解一连时间（DoR）未抵达 。中位无希望生涯期（PFS）9.7个月，中位生涯期（OS）尚未抵达 。
通过单臂注册研究加速药物获批上市，取得先发优势，只是药企常用的战略之一 。由于KRAS G12C抑制剂会遇到耐药性问题，因此寻找可靠的联用治疗计划是解决手段之一 。在单药治疗之外，尊龙凯时医药还在探索氟泽雷塞和EGFR抑制剂联用计划，有望拓展该药的一线治疗空间 。针对西欧晚期NSCLC患者的G12C高突变率的特点，在欧洲开启氟泽雷塞、西妥昔单抗的一线NSCLC团结疗法研究（KROCUS Study）II期起源研究的数据入选了2024年6月ASCO聚会突破性研究摘要（late-breaking abstract）和口头报告 。阻止2024年4月19日，共33例受试者有至少一次治疗后肿瘤评估效果，ORR抵达81.8%，DCR抵达100% 。其中，基线合并脑转移患者（占比32.5%）ORR抵达70% 。
而在NSCLC治疗领域之外，氟泽雷塞单药治疗晚期结直肠癌（CRC）也显示出了明确疗效：ORR、mPFS均优于同类单药疗法且靠近同类靶向药及EGFR单抗的团结疗法，成为海内首个纳入CRC突破性疗法认定的KRAS G12C抑制剂 。尊龙凯时医药提交的氟泽雷塞单药治疗G12C突变型难治、转移性结直肠癌III期注册性研究，已于2024年4月获得美国FDA的临床试验允许 。
值得一提的是，在RAS通路靶向疗法上，尊龙凯时医药还开发了KRAS G12D（ON/OFF）抑制剂GFH375，其针对KRAS G12D 基因突变的晚期实体瘤患者开睁开放标签、多中心I/II期临床试验已在2024年6月获得批准 。KRAS G12D突变也是常见的KRAS突变亚型，且全球尚无相关靶向药上市 。
研究已证实，KRAS突变的爆发率要大于ALK、RET、NTRK基因突变的总和 。在业内看来，参考这些有数靶点的靶向药物在海内市场的体现，KRAS G12C抑制剂的市场远景可期 。但信达生物这笔生意究竟划算与否，还需要通过自身的商业化能力来验证 。面临未来接踵而至的竞争者，信达生物这些年的商业化履历积累，将是其守住氟泽雷塞市场先发优势的要害 。
除了在患者最多的NSCLC外，KRAS基因突变还会在90%胰腺癌和30-40%结肠癌患者的体内泛起，这也注定了KRAS抑制剂拥有辽阔的市场远景 。凭证DelveInsight的剖析，KRAS抑制剂的市场规模到2032年可抵达百亿美元 。若是以安进的Sotorasib在2022年的2.85亿美元销售额为初始值，年度增添率（CARG）将高达43% 。
面临未来百亿美元的市场蛋糕，制药巨头早已做好下场分食的准备 。事实上，除了安进的Sotorasib外，BMS的Adagrasib也在2022年12月在美国获批上市，这是全球第二款获批上市的KRAS G12C抑制剂 。Adagrasib最初由Mirati Therapeutics公司研发，具有优异的脑渗透性和长达24小时的半衰期 。
2023年10月，BMS在同赛诺菲的生意争取战中胜出，以总股本价值为48亿美元的现金乐成收购Mirati Therapeutics，将后者开发的Adagrasib收入囊中 。凭证财报，Adagrasib现在还处于市场拓展阶段，在2024年上半年仅为BMS孝顺了5300万美元的收入 。值得一提的是，Adagrasib在中国市场的权益并不在BMS手上 。
早在2021年6月，再鼎医药便捷足先登，以预付6500万美元、总价3.38亿美元，从Mirati Therapeutics处获得在大中华区（中国大陆、香港、澳门和台湾地区）研究、开发、生产及独家商业化adagrasib的权益 。现在，再鼎医药正在评估adagrasib用于治疗KRAS G12C突变的NSCLC及二线结直肠癌 。
2024年3月，adagrasib针对KRAS G12C突变NSCLC患者的KRYSTAL-12研究抵达PFS主要终点，再鼎医药彼时体现将于今年向NMPA提交adagrasib用于二线及以上KRAS G12C突变NSCLC的NDA ；同月，再鼎医药和Mirati Therapeutics还启动了一项国际多中心（含中国）Ⅲ期临床研究，旨在评估adagrasib团结O药一线治疗具有KRAS G12C突变且TPS≥50%的NSCLC患者的有用性和清静性 。
从现在的开发进度来看，无论是安进的sotorasib，照旧BMS/再鼎医药的adagrasib，距离在海内市场上市都还差临门一脚，但正大天晴和益方生物配合开发的格舒瑞昔，或将是信达生物和尊龙凯时医药的氟泽雷塞最先面临的竞争敌手，二者提交NDA后获得CDE承办的时间仅相隔一个月左右 。
格舒瑞昔最初由益方生物开发，是海内首个自主研发并进入临床试验阶段的KRAS G12C抑制剂 。2023年8月，益方生物与正大天晴签署允许与相助协议，授予后者在中国大陆地区开发、注册、生产和商业化格舒瑞昔的独家允许权 。正大天晴向益方生物支付最高不凌驾人民币5.5亿元的首付款及里程碑款，并按年净销售额向益方生物分层支付特许权使用费 。
在NSCLC和CRC治疗领域以外，格舒瑞昔在胰腺导管腺癌偏向的探索也值得关注，有望凭此与氟泽雷塞差别化竞争 。此前，格舒瑞昔已获CDE赞成开展用于治疗标准治疗失败的二线及以上伴KRAS G12C突变晚期胰腺导管腺癌的II期单臂注册临床研究，益方生物与正大天晴即将在中国启动该II期临床试验 。2024年6月，格舒瑞昔用于治疗经一线治疗失败的伴KRAS G12C突变局部晚期或转移性胰腺导管腺癌的顺应症，被CDE纳入突破性治疗药物程序 。
总而言之，选择与大型药企相助开发拳头产品，关于立异药企来说，既是机缘也是挑战 。只有在充分评估相助危害和收益的基础上，制订出合理的相助战略，才华在相助中实现双赢，推动立异药物的乐成研发和市场推广 。
